Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Нужны ли перерывы в приеме оральных контрацептивов?

Л.Л.Бостанджян, В.Н.Прилепская

ФГБУ Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава РФ, Москва
Резюме
Уровень применения современных методов контрацепции в России остается крайне низким. При назначении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) главным вопросом как для пациентов, так и для врачей является допустимый срок для непрерывного приема контрацепции. Многие женщины прекращают прием оральных контрацептивов преждевременно. В настоящее время нет никаких научно обоснованных данных, указывающих на необходимость прерывания приема КОК каждые несколько лет. При правильном назначении КОК – эффективный и безопасный метод контрацепции.
Ключевые слова: КОК, перерывы, ВТЭ, ПМС, дроспиренон, рак.

Do we need breaks from oral contraceptives?
L.L.Bostandjan, V.N.Prilepskaya
Summary
Use of modern contraceptive methods in Russia remains very low. The main issue in the COCs use for both patients and doctors is the valid period of continuous use of contraception. Many women prematurely stop taking oral contraceptives. There is no scientific evidence pointing to the need to take breaks in using of COCs every few years. COC is an effective and safe method of contraception when properly administered.
Key words: COC, interruptions, VTE, PMS, drospirenon, cancer.

Сведения об авторах
Бостанджян Лана Лаврентьевна – канд. мед. наук, врач научно-поликлинического отд-ния ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова.
E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Прилепская Вера Николаевна – д-р мед. наук, проф., зам. дир. по науке, рук. научно-поликлинического отд-ния ФБГУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова Минздрава РФ

Любой обратимый метод контрацепции таит в себе меньше опасности, негативных последствий и является более щадящим для организма женщины, чем индуцированный аборт.
В.Н.Прилепская

По данным статистики, в 2010 г. в России было зафиксировано 18,6 случаев материнской смерти на 100 тыс. детей, родившихся живыми, тогда как в странах Европейского союза этот показатель составил в среднем 4,9 на 100 тыс. [4]. Большинство всех материнских потерь в России обусловлены, в первую очередь, осложнениями во время беременности после 28 нед, родов и послеродовом периоде, на втором месте – осложнения после аборта, затем – во время беременности до 28 нед и на четвертом месте – от внематочной беременности.
По данным Минздрава РФ, за 2010 г. в России было выполнено 1 054 820 абортов, что составляет 28,1 на
1 тыс. женщин фертильного возраста, или 59,7 на 100 родившихся живыми или мертвыми. В структуре причин материнской смертности на аборты приходится 21,7%. Большинство умерших от аборта (81%) – это женщины, перенесшие внебольничные аборты [4].
При этом уровень применения современных методов контрацепции в России остается крайне низким. 75% женщин фертильного возраста не используют или используют малоэффективные методы контрацепции. В связи с этим грамотное применение контрацепции и обучение населения, а особенно подростков вопросам контрацепции является актуальным и единственно правильным решением.
При назначении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) главным вопросом как для пациентов, так и для врачей является допустимый срок для непрерывного приема контрацепции.
Многие женщины прекращают прием оральных контрацептивов преждевременно:
• 1/3–1/2 прекращают прием в течение года;
• большинство в течение 6 мес (из них большинство –
в течение первых 2 мес);
• 50% молодых пользователей прекращают прием в течение 3 мес;
• начинающие прекращают прием еще раньше.
Прекращают прием КОК, не проконсультировавшись с врачом, 42% женщин. Из них 19% прекращают, не выбрав новый способ контрацепции, а 70% выбирают менее эффективный контрацептивный метод [35].
На рис. 1 приведены результаты европейского исследования, в котором проанализированы данные о проценте женщин, вернувшихся к приему оральных контрацептивов после длительного перерыва. Практически во всех европейских странах эти цифры составляют 20–25%. Причины, которые заставляют женщин делать перерыв в приеме контрацептивов, различны, но, в большинстве случаев, это связано с беременностью и рождением ребенка. К сожалению, Россия и в данном вопросе опережает всех своих соседей. Согласно данным опроса, проведенного в 2009 г., 60% женщин отметили, что возобновили прием оральных контрацептивов после длительного перерыва. Исследователи также говорят о настораживающем факте: почти 1/2 женщин получили
рекомендации о необходимости сделать перерыв после
1–2 лет приема таблеток от своего доктора, 90% пациенток последовали этому совету.
Так нужны ли перерывы в приеме гормональных контрацептивов, и какие причины настораживают врачей в отношении более широкого применения данного метода в России?
Ниже представлен ряд аргументов, которые подтверждают необоснованность выводов о негативном влиянии оральных контрацептивов на организм при длительном применении.

Существует ли риск развития
синдрома гиперторможения яичников?
В качестве контраргумента повреждающему воздействию гормональной контрацепции на гипоталамо-гипофизарное звено репродуктивной системы можно привести результаты исследования Ф.Т.Шмидта [5]. Автор доказал, что частота аменореи после отмены КОК у подростков, их принимавших, не отличается от частоты аменореи у подростков, не применявших этот метод контрацепции. Следует, кроме того, учесть, что контрацептивный эффект КОК обусловлен блокадой овуляции за счет подавления секреции рилизинг-гормонов и гонадотропинов. Этот эффект является обратимым [36].
КОК не вызывают «синдром гиперторможения», однако следует учитывать, что «таблеточный цикл» маскирует имеющиеся нарушения менструальной функции, вызванные скрытыми патологическими изменениями в гипоталамической области и гипофизе.

Повышают ли КОК риск развития бесплодия?
По данным ряда исследований, после прекращения приема современных КОК никаких задержек в наступлении беременности не наблюдается [8, 13]. Частота бесплодия у женщин, принимающих КОК, оказалась в сотни раз меньше, чем у сверстниц, имевших роды и аборты без использования контрацепции [23]. Более того, есть мнение, что кратковременный прием КОК может несколько увеличить вероятность наступления беременности – так называемый ребаунд-эффект.
Cовременные КОК обладают выраженным тормозящим действием на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и с успехом применяются для лечения бесплодия по типу ребаунд-эффекта. Идея применения синтетических прогестинов для лечения бесплодия по типу ребаунд-эффекта не является новой. Она заключается в кратковременном торможении всей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с последующим восстановлением ее функции с помощью синтетических прогестинов. Стимулирующий эффект оценивается как положительный, если у больной с ановуляцией после приема препаратов устанавливаются регулярные менструальные циклы с двухфазной базальной температурой и продолжительностью гипертермической фазы более 10 дней.
При проведении терапии КОК по типу ребаунд-эффекта самая высокая частота наступления беременности отмечается после отмены первого курса лечения [3]. Применение КОК способствует снижению риска первичного бесплодия (в особенности у молодых женщин), вне зависимости от продолжительности приема и дозы эстрогенов.

Что происходит с яйцеклетками
в яичниках на фоне приема КОК?
КОК помогают сохранить «банк яйцеклеток» для желанной беременности. Функциональное состояние репродуктивной системы у женщины, принимающей КОК, нередко сравнивают с ранними сроками беременности, являющейся, как известно, физиологическим, а не патологическим процессом. Интересно отметить, что длительное использование КОК в течение интергенетического интервала и наличие желанного количества беременностей создает условия функционирования репродуктивной системы, аналогичные таковым у женщин, никогда не предохранявшихся от беременности и имеющих 10–12 вскормленных грудью детей. Последний вариант репродукции мало приемлем для современной стадии развития общества, несмотря на то что считается наилучшим способом профилактики возникновения рака яичников, эндометрия и молочных желез.
Именно поэтому существующее до сих пор мнение об опасности длительного применения гормональной контрацепции без перерывов на 2–4 мес не только мало обосновано, но и вредно. Во время перерывов нежелательная беременность возникает у каждой четвертой молодой женщины. Наоборот, вполне правомерна точка зрения современных специалистов о возможности и необходимости приема КОК без перерывов так долго, пока существует потребность в контрацепции. По некоторым данным, благотворное действие КОК на репродуктивную систему усиливается по мере увеличения продолжительности их применения, а защитный эффект препаратов выражен гораздо сильнее у сексуально активных женщин, начавших прием КОК в молодом возрасте [39].
В процессе приема КОК в яичниках продолжаются физиологические процессы созревания фолликулов до стадии малых и больших зреющих. Однако выраженности гонадотропных стимулов оказывается недостаточно для стимуляции развития из больших зреющих фолликулов, как правило, одного зрелого преовуляторного фолликула, называемого доминантным из-за его готовности к оплодотворению. На фоне приема КОК часть зреющих фолликулов атрезируется, но часть, как правило, наиболее генетически полноценных, сохраняется до момента отмены препарата. Благодаря этому, по мнению J.Ford и соавт. [18], применение КОК предотвращает спонтанные аборты по причине анеуплоидии. Английские ученые из Бристоля в проспективном исследовании доказали, что пролонгированный прием оральной контрацепции не влияет впоследствии на срок наступления запланированной беременности и уменьшает риск задержки развития плода [16].

Как КОК влияют на риск
внематочной беременности?
Все контрацептивы снижают риск возникновения внематочной беременности, предотвращая овуляцию и/или зачатие, но среди пользователей КОК вероятность наступления внематочной беременности самая низкая: 0,005 на 1 тыс. женщино-лет [12]. Эти показатели сравнимы с таковыми при вазэктомии и ниже, чем у женщин, применяющих в качестве контрацептивных методов презервативы, диафрагму, медьсодержащие внутриматочные средства и перевязку маточных труб, а также ниже, чем у женщин, не использующих контрацепцию, – 2,6 на 100 женщино-лет [12].

Уменьшают ли КОК риск развития доброкачественных заболеваний молочных желез?
У женщин, принимающих современные КОК, обнаружена более низкая частота доброкачественных заболеваний молочных желез и мастодинии, что связывают с их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы этого органа [26].
У женщин, принимающих КОК более 7 лет, риск возникновения доброкачественных заболеваний молочных желез снижается на 40% [34].

Влияют ли КОК на развитие
онкологических заболеваний?
Применение современных оральных контрацептивов не влияет на вероятность развития рака молочной железы (S.Folger, P.Marchbanks, J.McDonald, 2007). Продолжительное функционирование яичников в условиях блокады овуляции наполовину снижает частоту развития рака яичников [9] и на 60% – рака эндометрия. При этом риск развития рака половых органов прогрессивно снижается с увеличением продолжительности приема КОК [22, 38].
Применение КОК сопровождается снижением риска возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей яичников, причем «защитное действие» сохраняется в течение долгого времени после прекращения приема препарата [9]. В 1971 г. было сделано предположение, что фактором риска для возникновения рака яичников является «непрерывная овуляция». При этом социальные условия делают большинство овуляций бесполезными. Небольшая, но часто повторяющаяся повторная травматизация поверхностного эпителия яичников в результате овуляции с последующей репарацией эпителия на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. В связи с тем, что при применении оральных контрацептивов происходит блокада овуляции, кажутся вполне логичными доказательства их профилактического действия в отношении развития рака яичников.
Предотвращая процессы пролиферации и повторяющееся отторжение поверхностного слоя эндометрия, гормональные контрацептивы тем самым способствуют уменьшению частоты возникновения рака эндометрия. Ряд зарубежных исследователей указывают на двукратное снижение заболеваемости раком эндометрия среди женщин с длительностью контрацепции более двух лет, что приводит к ежегодному снижению на 2 тыс. госпитализаций, зарегистрированных по поводу этого заболевания в США [37].
Защитный эффект гормональной контрацепции сохраняется, по данным многочисленных исследований, не менее 15 лет после прекращения приема препаратов. Кроме того, следует отметить значительное уменьшение риска внематочной беременности, частоты развития кист яичников.
Детальный анализ литературы за 10 лет показывает, что частота возникновения рака шейки матки у женщин, применяющих КОК, не превышает таковой в популяции [2].
В последних работах исследователи подтверждают отсутствие взаимосвязи между приемом КОК и развитием рака шейки матки, а также приходят к выводу, что, чем длительнее прием КОК, тем меньше вероятность развития рака эндометрия и яичников [27].
Есть данные о том, что прием КОК способствует снижению риска развития колоректального рака на 20% по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими КОК [10, 17].
Могут ли КОК уменьшать риск
возникновения острых сальпингитов
и других воспалительных заболеваний органов малого таза?
КОК обеспечивают защитную функцию от возникновения острых сальпингитов и других воспалительных заболеваний органов малого таза. У женщин, принимающих КОК, риск развития таких заболеваний снижается на 50–80% по сравнению с теми, кто не принимает КОК [29, 41].
Защита от возникновения сальпингитов может быть результатом изменений в толщине и проницаемости цервикальной слизи, вызванной применением КОК. Другие возможные причины связаны с изменениями в миометрии, которые могут снижать проникновение бактериальной флоры в маточные трубы [11, 29].
Помимо снижения риска возникновения прием КОК уменьшает риск клинического проявления воспалительных заболеваний органов малого таза – в первую очередь хламидийной этиологии [41].

Какими другими неконтрацептивными
эффектами обладают современные КОК?
Помимо перечисленных, применение КОК приводит к ряду других положительных неконтрацептивных эффектов. Под влиянием КОК восстанавливается регулярный менструальный цикл и уменьшается кровопотеря [24]. В зависимости от гестагенного компонента отмечается лечебный эффект при акне, эндометриозе, предменструальном синдроме (ПМС), альгодисменорее и т.д. Например, собрано уже достаточно положительного клинического и практического опыта применения препарата Джес у женщин с акне легкой и средней степени тяжести. Кроме того, этот же препарат высоко эффективен для снижения выраженности симптомов ПМС: устранения напряженности молочных желез, повышения работоспособности, улучшения настроения, снижения аппетита и пр.

Как влияют КОК на предменструальный
и предменструально-дисфорический синдром?
ПМС характеризуется проявлением физических и психоэмоциональных симптомов, которые возникают за 2 нед до наступления очередной менструации. Тяжелые формы ПМС получили название «предменструально-дисфорический синдром» (ПМДС), который встречается у 3–8% женщин репродуктивного возраста [21].
Последние исследования в области изучения ПМС/ПМДС с применением КОК, содержащего дроспиренон, продемонстрировали значительное уменьшение симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия женщин [31].

Как КОК влияют на массу тела?
Часть женщин, принимающих КОК, отмечают некоторое повышение массы тела на фоне приема препаратов. Эти изменения могут быть, в частности, объяснены задержкой жидкости в организме, вызванной эстрогенами, входящими в состав КОК [30].
Дроспиренон, входящий в состав препарата Джес, напротив, препятствует задержке жидкости и, в целом, препарат не оказывает негативного влияния на массу тела.
По последним данным библиотеки Cochrane, анализ трех плацебо-контролируемых исследований подтверждает отсутствие влияния современных КОК на массу тела [19].

Что происходит с сердечно-сосудистой
системой на фоне применения КОК?
Прогестагены последнего поколения отличаются высокой степенью безопасности в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний, что дает возможность проявиться защитному антисклеротическому действию входящих в состав КОК эстрогенов. Американские ученые в результате своего исследования пришли к выводу, что применение КОК не влияет на вероятность развития инфаркта миокарда [32]. Доказано, что КОК не повышают риск развития инфаркта миокарда у некурящих, здоровых женщин [40].
Как влияют КОК на риск развития
венозной тромбоэмболии?
КОК способствуют повышению риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), но риск ее развития ниже, чем при беременности. Хотя риск статистически достоверно повышается, это редкое явление, наблюдается в 1–2 случаях на 10 тыс. женщино-лет (рис. 2) [33].
Кроме того, риск развития ВТЭ зависит от ряда факторов, таких как доза эстрогена, длительность применения, увеличение возраста, повышение массы тела, генетические мутации, влияющие на коагуляцию, неблагоприятные наследственность и личный анамнез по ВТЭ, иммобилизация (оперативное вмешательство, травма), длительный перелет. По мере длительности использования КОК риск развития ВТЭ уменьшается [28].
По данным J.Dinger и соавт., наибольший риск развития ВТЭ присутствует в самом начале использования КОК или при возобновлении приема КОК (после перерыва более
4 нед) или же при переходе на другой КОК (рис. 3) [14, 15]. С другой стороны, переход на другие КОК без перерыва, по крайней мере менее 4 нед, не связан с повышением риска ВТЭ (рис. 4).

Могут ли КОК предотвращать остеопороз?
Показано положительное влияние КОК на минеральный обмен. Это связано с действием эстрогенов. Минимальная доза этинилэстрадиола для поддержания костного метаболизма составляет 15–20 мкг. Длительное применение КОК способствует увеличению костной массы, что, в свою очередь, ведет к уменьшению риска возникновения остеопороза в постменопаузе [7, 35]. На основании анализа данных тринадцати исследований американские ученые подтверждают положительное влияние КОК на плотность костной ткани [25].

Нужны ли перерывы каждые несколько лет
при приеме КОК?
В настоящее время нет никаких научно обоснованных данных, указывающих на необходимость прерывания приема КОК каждые несколько лет:
• гормоны не аккумулируются в организме женщины [6];
• нет никакой пользы для организма с медицинской точки зрения от подобных перерывов, более того, при возобновлении приема после отмены может быть выше частота побочных эффектов (в том числе межменструальных кровотечений) в течение первых 3 мес, так как организм будет вынужден опять адаптироваться к приему КОК (Planned Parenthood Federation of America, 2004);
• во время перерывов нежелательная беременность возникает у каждой четвертой молодой женщины, что ставит под сомнение необходимость перерыва;
• могут уменьшаться положительные неконтрацептивные эффекты, связанные с применением КОК.
Наоборот, вполне правомерна точка зрения современных специалистов о возможности и необходимости приема КОК без перерывов так долго, пока существует потребность в контрацепции (United States Agency for International Development, 2000).
Резюмируя сказанное, можно утверждать, что при правильном назначении КОК являются одновременно эффективными и безопасными методами контрацепции. Длительный прием современных КОК приводит к ряду положительных неконтрацептивных эффектов, благоприятно сказывающихся на здоровье женщины.
M.Potts (1992 г.) обнаружил, что женщины моложе 30 лет, принимающие КОК постоянно в течение 5 лет, увеличивают продолжительность своей жизни.

Литература
1. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология. М.: МЕДпресс-информ, 2002.
2. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Планирование семьи. 1997; 3: 61–3.
3. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М., 2006; с. 252–84.
4. Фролова О.Г., Гусева Е.В. и др. Региональные аспекты материнской смертности в Российской Федерации (2010 г.). Методическое письмо. М., 2011.
5. Шмидт Ф.Т. и др. Планирование семьи. 1993; 2: 1–3.
6. Assurance on safety of contraceptive pill: Weighed in the balances? And found beneficial. Family Planning News 1996; 21 (2).
7. Baird DT, Glasier AF. Hormonal contraception. N Eng J Med 1993; 328: 1543–9.
8. Barnhart K et al. Return to fertility after cessation of a continuous oral contraceptive. Fertil Steril 2009; 91 (5): 1654–6.
9. Beral V et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008; 371 (9609): 303–14.
10. Bosetti C et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; 15 (5): 489–98.
11. Burkman R, Collins J et al. Current perspectives on oral contraceptive use. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: S4–12.
12. Burkman R et al. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004; 190 (Suppl. 4): s5–22.
13. Cronin M et al. Rate of pregnancy after using drospirenone and other progestincontaining oral contraceptives. Obstet Gynecol 2009; 114 (3): 616–22.
14. Dinger JC et al. The safety of a drospirenonecontaining oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75 (5): 344–54.
15. Dinger J et al. The risk of venous thromboembolism in OC users: time patterns after initiation of treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19 (S1): S214–5.
16. Farrow A, Hull MGR et al. Prolonged use of oral contraception before a planned pregnancy is associated with a decreased risk of delayed conception. Hum Reprod 2002; 17 (10): 2754–61.
17. Fernandez E et al. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer 2001; 84 (5): 722–7.
18. Ford JH et al. Pregnancy and lifestyle study: the long-term use of the contraceptive pill and the risk of age-related miscarriage. Hum Reprod 1995; 10 (6): 1397–402.
19. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA et al. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1.
20. Glasier A et al. Can we improve contraceptive use? Contraseption 2006; 73 (Issue 1): 1–3.
21. Halbreich U, Borenstein J et al. The prevalence, impairment, impact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD). Psychoneuroendocrinology 2003; (Suppl. 3): 1–23.
22. Hannaford PC et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007; 335 (7621): 651.
23. Harlap et al. Family planning from Encyclopedia of Sociology, 1991.
24. Jensen JT et al. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2011; 117 (4): 777–87.
25. Kuohung W, Borgatta L, Stubblefield Ph. Low-dose oral contraceptives and bone mineral density: an evidence-based analysis. Contraception 2000; 61 (2): 77–82.
26. La Vecchia C. Drug Saf 1996; 14: 260–72.
27. Lech MM, Ostrowska L. Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur J Contrasept Reprod Health Care 2006; 11 (3): 162–8.
28. Lidegaard O et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339: b2890.
29. Ness RB et al. Hormonal and barrier contraception and risk of upper genital tract disease in the PID Evaluation and Clinical Health (PEACH) study. Am J Obstet Gynecol 2001; 185 (1): 121–7.
30. Oelkers W. Antimineralocorticoid activity of a novel oral contraceptive containing drospirenone, a unique progestogen resembling natural progesterone. Eur J Contrasept Reprod Health Care 2002; (Suppl. 3): 19–26.
31. Parsey KS et al. An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Conraception 2000; 61 (2): 105–11.
32. Petitti DB et al. Contraseption. Oral contracept myocard infarct 1998; 57 (3): 143–55.
33. Pymar HC, Creinin MD. The risks of oral contraceptive pills. Semin Reprod Med 2001; 19 (4): 305–12.
34. Rohan TE, Miller AB. A cohort study of oral contraceptive use and risk of benign breast disease. Int J Cancer 1999; 82 (2): 191–6.
35. Rosenberg MJ et al. Oral contraceptive discontinuation: A prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol 1998; 179 (Issue 3): 577–82.
36. Shulman L et al. Return to fertility after use of reversible contraception. Dialogues Contracept 2006; 10: 1–3.
37. Ursin G, Peters RK et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of cervix. Lancet 1994; 344: 1390–4.
38. Vessey M et al. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968–2004. Br J Cancer 2006; 95 (3): 385–9.
39. Vogt C et al. Disparities in knowledge and interest about benefits and risks of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care; 16 (3): 183–93.
40. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1997; 349: 1202–9.
41. Wolner-Hanssen P et al. Decreased risk of symptomatic chlamydial pelvic inflammatory disease associated with oral contraceptive use. JAMA 1990; 263 (1): 54–9.

http://medprosvita.com.ua