Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Аллоиммунный механизм привычного невынашивания беременности

К.м.н., зав. отд. Д.Ю. АЙРАПЕТОВ, д.м.н., проф. И.М. ОРДИЯНЦ, асп. О.С. ПОБЕДИНСКАЯ

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва

Исследованы гены HLAII класса у 57 супружеских пар с привычным невынашиванием и уровень гомоцистеина крови у женщин. У 46 (81%) из 57 пар имелась схожесть аллелей в HLA-антигенах. У женщин с совпадениями HLA-антигенов уровень гомоцистеина был выше нормы в 9% случаев, в то время как у женщин без схожих с супругом антигенов HLAгипергомоцистеинемия установлена у 18%. Полное невоспадение HLA-генотипов благоприятно для развития беременности при схожести аллелей антигенов HLA возникает риск невынашивания. Выявленная гипергомоцистеин­емия у каждой пятой женщины с привычным невынашиванием беременности и отсутствие иммуно­генетического фактора невынашивания беременности у них свидетельствуют о важности гомоцис­теина в структуре причин репродуктивных потерь.

Ключевые слова: невынашивание, выкидыш, гены HLA, гомоцистеин.

Невынашивание беременности — частая проблема супружеских пар. В настоящее время практически у каждой пятой женщины беременность прерывается самопроизвольным выкидышем или преждевременными родами. Актуальность проблемы обусловлена тем, что она определяет уровень перинатальной заболеваемости и смертности. На долю недоношенных детей приходится 60—70% ранней неонатальной смертности и до 75% младенческой смертности [1].

Классически привычным невынашиванием принято называть ситуацию двух или более последовательных невынашиваний беременности, однако многие практические врачи подразумевают под этим термином невынашивание более одной беременности.

К основным причинам гибели эмбриона, кроме анатомических, эндокринных и инфекционных, относятся генетические и иммунные аномалии, которые могут приводить к выкидышам (спорадическим или привычным).

Основной причиной самопроизвольных абортов (50—75%) являются хромосомные мутации [12]. Хромосомные аномалии часто обнаруживаются при спорадических выкидышах и гораздо реже — при привычных. Это объясняется случайностью мутаций и возможностью повторения в редких случаях (например аномалии в родительских клетках-предшественницах гамет).

Большинство иммунных механизмов, регулирующих беременность, неизвестно, что связано, вопервых, со сложностью этих механизмов, во-вторых, с пренебрежением иммунными механизмами в клинике. После исключения генетических, анатомических, гормональных причин остаются случаи неясной этиологии. Иммунологические факторы предполагаются причиной около 80% невынашивания неясной этиологии [8].

Предполагается, что репродуктивные потери могут быть следствием нарушенной экспрессии имму

нологических факторов во время беременности. Хотя сравнительная ценность различных иммунологических факторов для репродукции человека остается противоречивой, предполагается, что человеческие лимфоцитарные антигены (HLA) имеют отношение к репродуктивным потерям [7, 9].

Каждый человек обладает индивидуальным набором HLA-антигенов. Короткое плечо 6-й хромосомы человека содержит группу генов, известных как главный комплекс гистосовместимости (англ. — MHC, majorhistocompatibilitycomplex). Другое наименование этой группы генов — гены HLA, поскольку именно они кодируют выработку в организме специфических белков — человеческих лимфоцитарных антигенов (humanleucocyteantigens, HLA). Название, как водится, раскрывает суть: гистосовместимость — индивидуальная совместимость тканей разных организмов.

Антигены HLA представляют собой гликопротеиды (комплекс белков и углеводов), состав каждого

из которых кодируется соответствующим HLA-геном 6-й хромосомы. Иначе говоря, индивидуальное сочетание HLA-антигенов у конкретного человека определяется индивидуальным сочетанием HLA-генов.

Предполагается, что плод является аллотрансплантатом, к которому материнский организм должен сохранять иммунологическую толерантность. Аллоантигенами являются любые антигены другого индивида. Плацента и эмбрион также наполовину состоят из отцовского, чужого генетического материала [5, 11].

По разным источникам, примерно до 50—80% причин привычного невынашивания может быть вызвано нарушением продукции материнским организмом антител к отцовским антигенам (эти антитела защищают плод от атаки материнской иммунной системы). Существует гипотеза, что трофобласт эспрессирует отцовские аллоантигены, и успешный исход беременности зависит от присутствия блокирующих антител для защиты плода от материнской иммунной системы [3, 4].

Имеются и другие мнения, согласно которым высокая степень совместимости родителей по HLA-системе не может быть причиной недостаточного иммунного ответа и невынашивания беременности, и роль материнских блокирующих антител в развитии толерантности к плодовым тканям тоже дискутабельна [2, 10].

Выделяют два класса антигенов HLA. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросо-

держащих клеток, антигены класса II — на поверхности клеток, участвующих в иммунных реакциях

(B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток).

Склонность к более активному свертыванию крови у женщины (тромбофилия) является также одной из важных причин привычного невынашивания беременности. Для диагностики этих факторов невынашивания беременности проводится ряд исследований, одним из которых является определение уровня гомоцистеина крови.

Гомоцистеин является продуктом метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. В норме он не накапливается. Оказывает выраженное токсическое действие на клетку. Циркулируя в крови, повреждает сосуды, тем самым повышая свертываемость крови, образование микротромбов в сосудах (одна из причин невынашивания беременности).

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения может быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развитию ряда осложнений периода новорожденности.

Обследование, включающее УЗИ, гистеросальпингографию, лапароскопию, биопсию эндометрия, хромосомный анализ клеток родителей и плодов, измерение уровня прогестерона, позволяет обнаружить причину только в 50% привычного невынашивания беременности. Имеются основания предполагать, что оставшиеся неизвестные причины имеют иммунные механизмы [6]. Однако врачи отказываются лечить привычное невынашивание, вызванное аллоиммунными механизмами, поскольку не существует алгоритма методов исследования, доказывающих причину, лечение дорогое и его эффективность не доказана достоверно, а для вынашивания беременности коррекция выявленных нарушений должна быть своевременно начата и проведена еще до зачатия.

Цель исследования — расширить представления о патогенезе невынашивания беременности на основании изучения генов HLA супругов и показателей уровня гомоцистеина крови у женщин данной категории.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 57 супружеских пар с репродуктивными потерями в анамнезе.

Основным критерием включения в обследуемую группу являлось наличие 2 и более случаев невынашивания беременности на ранних сроках в анамнезе.

Проведено лабораторное исследование генов главного комплекса HLAIIкласса у супругов и уровня гомоцистеина крови у женщин.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате обследования супружеских пар с привычным невынашиванием беременности обнаружено, что у 46 (81%) из 57 пар имелась схожесть аллелей в HLA-антигенах. Таким образом, были получены две группы супружеских пар: 1-я — с наличием совпадений у супругов HLA-антигенов — у 46 (81%) и 2-я —с их отсутствием у 11 (19%).

С целью выявления дополнительных причин невынашивания беременности в обеих группах определялся уровень гомоцистеина крови. Обнаружено, что из 46 женщин с невынашиванием беременности и совпадениями HLA-антигенов уровень гомоцистеина был выше нормы у 4 (9%). Во 2-й группе гипергомоцистеинемия была установлена у 2 (18%) из 11 пациенток. Лабораторные нормы уровня гомоцистеина находились в пределах 0—10 мкмоль/л.

Известно, что для превращения избытка гомоцистеина необходимы высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты. В нашем случае при выявлении гипергомоцистеинемии в обеих группах пациенткам назначался препарат фолацин (фолиевая кислота 5 мг) по 1 таблетке 1 раз в день в течение 4—6 мес на этапе подготовки к беременности. В результате приема фолацина уровень гомоцистеина крови у женщин с привычным невынашиванием беременности нормализовался через 2—4 нед от начала терапии.

Полученные нами данные подкрепляют гипотезу о том, что полное несовпадение HLA-генотипов благоприятно для развития беременности. У супружеских пар, имеющих общие аллели системы HLA класса II, возникает риск невынашивания беременности, вероятно, связанный с отсутствием блокирующих антител, образующихся в начале беременности к отцовским антигенам HLA [4]. Выявленная гипергомоцистеинемия у каждой пятой женщины с привычным невынашиванием беременности и отсутствием иммуногенетического фактора невынашивания беременности у этих пациенток свидетельствует о важности данного показателя в структуре причин репродуктивных потерь.

Таким образом, только полноценное обследование и выявление всех причин невынашивания беременности в каждом конкретном случае позволит разработать оптимальные методы диагностики и профилактики репродуктивных потерь.

Литература

1. Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности. Рус мед журн 2003;1:11:3—6.

2. Balasch J., Coll O., Martorell J. Gynecol Endocrinol 1989;3:1:63—69.

3. Bjercke S. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:5:373—376.

4. Bolis P.F., Soro V., Martinetti Bianchi M., Belvedere M. Clin Exp Obstet Gynecol 1985;12:1:9—12.

5. Casciani C.U., Pasetto N., Forleo R. et al. Exp Clin Immunogenet 1985;2:2:65—69.

6. Chong P.J., Matzner W.L., Ching W.T.W. The Female patient 1995;20:1—4.

7. Choudhury S.R., Knapp L.A. Hum Reprod Update 2001;7:2:113—134.

8. Coulam C.B. Am J Obstet Gynecol 1992;167:6:1844—1851.

9. Emmer P.M., Nelen D.M., Steegers A.P. et al. Hum Reprod 2000;15:5:1163—1169.

10. Gebuhrer L., Mellier G., Doillon M. et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1987;82:12:699—703.

11. Takakuwa K., Hataya I., Arakawa M. et al. Am J Reprod Immunol 1999;42:4:233—239.

12. Takeuchi S. Am J Reprod Immunol 1990;24:108—119.

http://medprosvita.com.ua