Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія.

Антелава О.А., Нікішина І.П.,

Гусєва І.А., Мякоткін В.А., Хелковская-Сергєєва О.М.,

Раденська-Лоповок С.Г., Насонов Е.Л.

Прогресуючиа осифікуюча фібродисплазія (ПОФ) (від лат. Fibro - волокно, dis - розлад, порушення, plasis - будова, структура і os, ossis - кістка, facio - робити, окостеніння) - рідкісне аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується прогресуючим ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ істинним окостенінням м'яких тканин скелета (сполучнотканинних прошарків в товщі м'язів, фасцій, апоневрозів, сухожиль) і асоціюється з множинними вродженими скелетними аномаліями. У МКБ-10 ПОФ представлена ??окремою рубрикою - M 61.1.

ПОФ - це рідкісна нозологічна форма, що характеризується рецидивуючими хворобливими епізодами припухлості м'яких тканин, що ведуть до гетеротопічною оссификации через стадію ендохондрального процесу, т. Е. Перетворенням сполучної тканини межмишечних прошарків, сухожиль і зв'язкового апарату в кісткову тканину [1, 2].

У літературі це захворювання можна зустріти під назвами: параоссальной гетеротопічна осифікація, хвороба Мюнхмайер, «хвороба другого скелета», пухлина Стернер [3, 4]. Найбільш часто вживалося раніше назва - «осифікуючий міозит» («перетворення м'язи в кістку») в даний час вважається некоректним, оскільки не цілком відображає патогенетичні та патоморфологічні основи хвороби. Загальновизнаним науковим терміном, що позначає дану патологію, є термін «прогресуюча осифікуючий фібродисплазії» ;, що вказує на залучення в процес окостеніння сполучнотканинних структур внаслідок особливого характеру запальних процесів в сухожиллях, зв'язках, фасції, апоневрозах і м'язах, що закінчуються окостенінням. Расової, статевої та географічної схильності до ПОФ не виявлено [5].

Інтерес до цього захворювання існує з давніх часів. Перша згадка про ПОФ відноситься до 1648, коли Patin описав «окостенілу» пацієнтку [6]. У 1996 р R. Smith et al. проаналізували клінічну картину ПОФ у 28 хворих, яких вони спостерігали протягом 24 років. При цьому осифікація скелетних м'язів починалася в перші місяці або роки від народження з м'язів шиї, верхніх відділів спини, м'язів, що оточують великі суглоби, з подальшим поширенням на стегна, плечі; дивувалися також і жувальні м'язи. Примітно, що швидкість прогресування хвороби і вираженість обмеження рухів не залежали від віку дебюту хвороби [7].

Гістопатологія уражених тканин при ПОФ добре описана в літературі [8-12]. Дослідження тканин ранніх проявів ПОФ говорить про інтенсивну мононуклеарной і периваскулярної інфільтрації моноцитів, макрофагів, мастоцитов, T- і B-клітин. Їх точна роль в еволюції загострень ПОФ невідома, хоча встановлено, що будь-яке локальне запалення незалежно від причини його виникнення може спровокувати активізацію хвороби.

Подальша міграція одноядерних запальних клітин в уражену м'язову тканину передує масштабної загибелі скелетних м'язів - процесу, після якого відбувається формування ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ ендохондрального зачатка. За швидкоплинної запальної стадією слід період інтенсивної фібробластний проліферації, супроводжуваної потужним ангіогенезом. Фібробластичного поразку на ранньому етапі відносно гістології не відрізняються від агресивного ювенільного фіброматозу, але в міру дозрівання тканини фіброзна тканина проходить через фазу безсудинного ущільнення до стану хряща, а потім настає етап реваскуляризації з остеогенезом і характерним процесом ендохондрального оссификации.

Всі стадії гістологічного розвитку активних патологій вказують на те, що різні ділянки ураженої ділянки ПОФ проходять повний процес ендохондрального оссификации з різною швидкістю. Примітно, що утворюється в результаті нова гетеротопічна кістка гістологічно виглядає як нормальна сформувалася кістку і часто містить включення кісткового мозку. Мастоцити виявляються на всіх етапах формування тканин при ураженні ПФО, і їх кількість значно вища, ніж у звичайних скелетних м'язах або м'язових тканинах хворого поза зоною поразки ПОФ. При ураженнях ПОФ на етапі фібробластний проліферації кількість мастоцитів багаторазово перевищує показник, властивий будь-якій іншій формі запальної міопатії [13].

При тому, що процес гетеротопного костеобразования в деяких відносинах схожий з формуванням кісток скелета при ембріональному розвитку або постнатальному загоєнні переломів, найважливішою відмінністю є відсутність запального компоненту при первинному скелетообразованіі. Втім, можливо, ці відмінності цілком умовні і пояснюються недостатнім обсягом накопичених даних про морфологію ПОФ на різних стадіях хвороби і малої перспективністю їх доповнення, оскільки проведення біопсії уражених (і навіть клінічно неуражених) тканин, проведення будь-якого, навіть малотравматичного хірургічного втручання пов'язане з виключно високим ризиком утворення нових вогнищ і швидкого прогресування хвороби. Хоча процес гетеротропіческого костеобразования в деяких відносинах схожий з формуванням кісток скелета при ембріональному розвитку і післяпологовому загоєнні переломів, найважливішою відмінністю є відсутність запального компоненту при первинному скелетообразованіі.

Генетика ПОФ і сімейні дослідження. Сімейна ПОФ - надзвичайно рідкісне захворювання в популяції і має аутосомно-домінантний тип успадкування з повною пенетрантністю [14]. Хоча більшість зареєстрованих випадків захворювання є спорадичними (одиничними в сім'ї), в літературі описані сім'ї, в яких уражені батько - нащадок / потомки: брати, сестри, в т. Ч. Близнюки. Представляє інтерес спостереження JM Connor et al. [15], які описали сім'ю, де ПОФ була діагностована в 3-х поколіннях у 5 осіб. У 1-му поколінні ураженим був чоловік, який мав 2-х хворих дочок і 2-х хворих онучок. Примітна виражена фенотипическая мінливість тяжкості перебігу захворювання в цій сім'ї. Так, чоловік мав асимптоматичне протягом до моменту травми, після якої у нього розвинулася тугоподвижность шиї, спини, кінцівок і нижньої щелепи. Однак в 70 років він пересувався, використовуючи тростину, і помер у віці 72 років від інфаркту міокарда. Діагноз ПОФ йому був поставлений на підставі наявності вродженої деформації великого пальця стопи та рентгенологічного обстеження, яке виявило генералізований анкілоз хребта, множинні зони оссификации м'яких тканин. Одна з його дочок також не мала ознак захворювання до 22 років, коли після екстракції зуба з наступним протезуванням у неї розвинулася тугоподвижность щелепи. Її сестра у віці 15 років відзначила спонтанну припухлість лівої гомілки, коли на підставі біопсії була діагностована фібросаркома. Однак подальший перебіг хвороби (характерні хворобливі припухлості і прогресуюче обмеження обсягу рухів) свідчило на користь ПОФ. Летальний результат настав у 28 років від пневмонії в стані повної знерухомлених. Також мали ПОФ 2 внучки хворого від старшої дочки.

F.S. Kaplan et al. [16] представили дані про передачу ПОФ від ураженого батька 2-му дочкам і синові. Так, 27-річний чоловік (від шлюбу клінічно здорових батьків, 3-й син у родині, 2 брата здорові), що має характерну мікродактілію великого пальця, захворів на 2 роки після травми. Клінічно спостерігалося поява хворобливих вузлів в області шиї з подальшою генералізацією процесу і ектопічної оссификацией, прогресуванням хвороби і формуванням значного рухового дефіциту. Рентгенологічно визначалися вкорочення і розширення шийок стегнових кісток. У 3-х його нащадків також була присутня вроджена мікродактілія великих пальців з подальшим розвитком типової картини ПФО, при цьому в одного з його синів перші оссіфікати чотириголового м'яза стегна з'явилася в 2-місячному віці після в / м ін'єкції, у 2-х інших дітей - в 3-річному віці.

Як свідчать й інші літературні спостереження [17], авторами часто описується фенотипическая гетерогенність ПОФ: характер післяпологовий гетеротопічною оссификации відрізняється в залежності від анамнезу, випадків травмування м'яких тканин та захворюваності вірусними хворобами. На думку N. Hebela et al. [18], формування фенотипу захворювання в період пренатального розвитку визначається генетичними факторами, в той час як супутні (середовищні) фактори впливають на післяпологовий хід гетеротопічною оссификации.

Молекулярна генетика. Е.М. Shore et al. [19] провели повногеномне аналіз зчеплення на матеріалі 5 сімей з ПОФ і виявили зчеплення захворювання з регіоном 23-24 хромосоми 2 (2q 23-q24), в якому картіру ген ACVR1 (Activine A Rreceptor, type I) (альтернативна назва ACK2 - Activine Receptor-like Kinase 2). Секвенування всіх білок-кодують екзонів і екзон-інтронних областей дозволило вченим виявити гетерозиготну мутацію R (206) H (заміна амінокислоти аргінін на гістидин в позиції 206) у всіх уражених ПОФ членів 5 сімей, а також 32 хворих зі спорадичним ПОФ. Дослідження молекулярно-генетичних основ ПОФ в різних популяціях дозволило встановити, що захворювання тісно зчеплене головним чином з гетерозиготною мутацією de novo R (206) H при спорадичною ПОФ [20-22]. Також виявлена ??гетерозиготна міссенс-мутація de novo G (356) D в цьому ж гені [23].

Дослідження показали, що у всіх випадках спорадичних і сімейно-спадкових захворювань у пацієнтів з класичною клінічною картиною ПОФ виявлена ??мутація R (206) H в гені ACVR1 / ALK [24-26]. Даний ген кодує рецептор ACVR1, що відноситься до сімейства BMP (bone morphogenetic protein) рецепторів. BMP - регуляторний білок, який бере участь в процесі ембріонального формування та постнатального відновлення кісток скелета (індукує розвиток мезодерми, формування кісткової тканини, зубів, костеобразование і репарацію переломів) [27]. Перетворення сигналів ВМР відбувається через рецептори типу 1: BMPR1А, BMPR1B і ACVR1 / ALK2 [28].

A.B. Shafrits et al. [29] виявили підвищені рівні білка BMP4 і його експресії (мРНК) в лімфобластоідних клітинах у 26 з 32 хворих з ПОФ і у 1 з 12 здорових осіб (р <0,001). Авторами виявлено ці зміни також у хворого чоловіка і 3-х його дітей, які страждають ПФО, в той час як серед його здорових нащадків такої закономірності не виявлено.

Крім того, природним ендогенним фактором, інгібуючим експресію гена BMP, є Noggin-протеїн, синтез якого кодує ген NOG. Мутації в гені NOG були виявлені у хворих з проксимальним сімфалангізмом, фенотипически схожим з дефектами пальців при ПОФ. Виходячи з цього G. Lucotte et al. [30], досліджуючи послідовність пар основ (секвенування) гена NOG, виявили у хворого ПОФ наявність гетерозиготної делеции (втрати) 42 пар основ в білок-кодує сегменті цього гена. Припущено, що такий ген може кодувати синтез укороченого білка, який буде неефективно інгібувати експресію ВМР, а він у свою чергу буде суперекспрессірован.

Представляє інтерес гіпотеза механізму загострення на тлі травматизації, заснована на результатах дослідження мастоцитов. Так, травма у хворого ПОФ провокує міграцію макрофагів, мастоцитов і лімфоцитів в нормальні скелетні м'язи. Медіатори, що виділяються мастоцитами, в свою чергу стимулюють розвиток запального набряку, фіброзу і ангіогенезу, який посилюється, перебуваючи в авангарді патологічних змін, пов'язаних з ПОФ. Реактивно активізовані фібробласти м'язової тканини продукують протеїни, викликаючи подальше поширення мастоцитов і самоподдерживающееся наростання процесу, відомого під назвою загострення ПОФ. У нормі трансформуючий фактор росту-?, що виділяється мастоцитами і клітинами-попередниками сполучної тканини, обмежує процес залучення і міграції імунних клітин, а отже, розмір і ступінь поширення ураження тканин, в той час як ендогенна надактивність ACVR1 / ALK2 направляє цей процес у бік оссификации [31].
Недавні дослідження хворих (n = 254) з різними ураженнями м'яких тканин [32] дозволяють обговорювати роль DMP-1 (Dentine matrix protein 1) як маркера остеогенних доброякісних і злоякісних пухлин і пухлиноподібних уражень, коли спостерігаються формування кісткової тканини і мінералізація матриці. Так, DMP-1 визначався практично у всіх випадках осифікацією, фіброзно-кісткових пухлин, в щільній коллагеновой сполучної тканини при її патологічної мінералізації, а також у випадках кальциноза м'яких тканин при дерматомиозите, кальцинозі сухожиль, в областях фокусної оссификации і кальцифікації при синовіальній саркомі та інших пухлинах м'яких тканин. Автори відзначають доцільність вивчення DMP-1 як з диференційно-діагностичною метою між внескелетнимі остеосаркомі та іншими видами сарком, так і при гетеротопічною оссификации / мінералізації м'яких тканин, у т. Ч. При ПОФ.

ПОФ дебютує, як правило, в дитячому віці і носить прогресуючий характер. Нерідко захворювання маніфестує підвищенням температури тіла і появою болючих ущільнень і припухлості в м'язах на спині, області шиї з подальшими їх кальцификацией і оссификацией, що обмежують руху, аж до знерухомленості і перетворення людей в «живі статуї». Гетеротопічна осифікація відбувається в напрямку від осі до периферії: від голови до кінцівок, від проксимальних відділів до дистальних. До зон ранньої локалізації гетеротопічною оссификации відносяться: шия, хребет, плечовий пояс і жувальні м'язи. Освіта цих інфільтратів може провокуватися забоями, оперативними втручаннями [33], в / м і підшкірними ін'єкціями, в т. Ч. При виконанні планових вакцинацій, проте патологічні зміни можуть виникати і без видимих ??причин [34]. У той же час загострення захворювання може бути спровоковано не лише травмами, а й грипоподібними вірусними захворюваннями [35] або виникати спонтанно.

Прогресуюче протягом ПОФ зі збільшенням зон оссификации веде до важких ускладнень, включаючи кривошею з залученням musculus sternoclaidomastoideus, деформації верхньої половини грудної клітки, сколіоз і тугоподвижность суглобів, порушення жування і навіть різке обмеження відкриття рота, серйозно утрудняє процес прийому їжі. Важке ураження жувальної мускулатури часто провокується стоматологічними маніпуляціями, особливо виконанням ін'єкцій анестетиків.

Тривалість життя хворих різна. Значна частина хворих помирає до 20 років. Як найбільш частої причини летального результату виступає легенева інфекція на тлі гиповентиляции внаслідок ураження міжреберних м'язів. Описані випадки смертельного результату внаслідок аліментарного виснаження, обумовленого окостенінням жувальної і ковтальної мускулатури.

Діагностика ПОФ в дебюті хвороби, як правило, буває помилкова. Найбільш часто захворювання діагностується тільки після розвитку ектопічної оссификации, яка настає у віковому діапазоні від 0 до 14 років (у середньому після 2,7 року від початку захворювання). Однак при достатній обізнаності лікаря діагностика ПОФ не викликає труднощів. Уже в перші дні життя звертають на себе увагу вроджені скелетні аномалії: мікро- або клинодактилия перших пальців кистей і / або стоп (рис. 1 а-е), адактілія перших пальців стоп. Надалі формується характерна поза хворого, обумовлена ??формуванням кривошиї і оссификацией скелета (рис. 2 а, б). Виявляються також анкілоз перших міжфалангових суглобів (95%), рідше - глухота, облисіння волосистої частини голови, слабовираженная затримка психічного розвитку [36]. Алергія (хворобливі ущільнення з характерною локалізацією в дебюті хвороби) також сприяють ранній правильній діагностиці. Рентгенографічна картина, описана FS Kaplan (рис. 3) [37], включає характерні для даного захворювання зміни: зрощення (monophalangism) перших фаланг стоп і їх вальгусную деформацію (рис. 3 а, б), синостоз шийних хребців (рис. 3 в, рис. 4 а , б), вкорочення і розширення шийок плечових і стегнових кісток (рис. 3 г), остеохондроми проксимальних відділів большеберцових кісток (рис. 3 д), дисплазію метафізів, синостоза реберно-хребетних зчленувань, екзостоз хребта і метафізів довгих кісток. Результати біохімічних досліджень мінерального обміну кісткової тканини зазвичай знаходяться в межах норми, хоча активність лужної фосфатази і ШОЕ можуть бути дещо підвищені, переважно в періоди загострення хвороби. Рівень підвищення основного фактора росту фібробластів в сечі може підвищуватися в період загострень, які збігаються у часі з кістково-ангіогенного фазою раннього етапу фібропроліфераціі У коло диференціального діагнозу зазвичай включаються як доброякісні, так і злоякісні новоутворення кісток і м'яких тканин, найчастіше за все - фібросаркома, що має деякі подібні морфологічні риси, що призводять в оману: розростання молодої, багатої клітинними елементами сполучної тканини з одиничними м'язовими волокнами, наявність великих, потворних фібробластів з гіперхромними ядрами, зернистою цитоплазмою. При ПОФ виявляються частково обвапнені кісткові балки, зазвичай розташовані на периферії вузла і мають остеоїдна будову. Випадки подібних діагностичних помилок описані в літературі і зустрічалися в нашій практиці. Так, з 2003 р фахівцями дитячого відділення Інституту ревматології спостерігається пацієнтка, якій діагноз ПОФ був встановлений у віці 9 років після тривалого періоду безуспішного лікування в онкологів з помилково діагностованою рабдоміосаркома, з приводу чого дівчинка отримала 11 сеансів хіміотерапії та 7 сеансів променевої терапії. Гістологічні препарати були переглянуті нашими морфологами, і з урахуванням аналізу анамнезу та клінічної картини діагноз був змінений на ПОФ. У подальшому цей діагноз був підтверджений і результатами молекулярно-генетичного дослідження. Примітно, що на момент установки діагнозу і в наступні 8 років променевими методами дослідження не виявлялося наявність ектопічних оссіфікати, незважаючи на наявність типових клінічних проявів «дерев'янистої» щільності ущільнень підшкірних тканин шиї, плечового пояса і спини. Перші осередки оссіфікати були виявлені у віці 17-18 років, що наочно демонструє малюнок 5.

Переконливих даних про ефективність будь-якої терапії, в т. Ч. Глюкокортикоїдами, застосування яких обговорюється в період загострення [38], не існує. У минулому широко використовувалася етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) [39], що утворює комплексні сполуки з катіонами і іонами кальцію, однак її застосування при ПОФ не дозволяє досягти бажаних результатів.
Застосування бісфосфонатів розглядається як можливий засіб лікування ПОФ та інших захворювань із супутньою гетеротопічною осифікацією [40]. Перший з них - етідронат, який при введенні у великих дозах надає потужний інгібуючу дію на процес мінералізації знову утворюються хрящів і протеїнів. Однак, на жаль, високі дози введеного в / в препарату призводили до остеомаляції не тільки гетеротопічною осифікацією, але і всієї скелетної структури організму, що обмежило можливість використання подібної схеми лікування. Застосування бісфосфонатів перорально залишається поширеним в терапевтичній практиці, описано застосування памідроновою, золедронової і алендронової кислот.

Обговорюється застосування міорелаксантів для зменшення вторинного спастичного м'язового напруження і купірування болю [41] і кроормоліна - стабілізатора мастоцитов, роль яких у патогенезі хвороби обговорюється [42].

Як відомо, прозапальні простагландини є потужними молекулярними ко-стимуляторами оссификации, що дозволяє розглядати роль селективних інгібіторів циклооксигенази-2 в симптоматичному лікуванні ПОФ [43, 44]. Так, зниження рівня прозапальних простагландинів у тварин різко підвищує поріг запуску процесу гетеротопічною оссификации, ускладнюючи умови її формування, а їх рівень у сечі хворих ПОФ різко підвищений, особливо в періоди загострення хвороби [45]. Отже, зниження їх рівня дозволить підвищити поріг формування гетеротопічною оссификации навіть у присутності хаотично активних ACVR1 / ALK2 [46].

Генетичні дослідження стали важливою віхою на шляху розуміння механізму хвороби і пошуку терапевтичної мішені в сигнальній системі ВМР, розробки її інгібіторів, що функціонують за посередництвом ACVR1 / ALK2. Так, проводяться експериментальні роботи з вивчення блокаторів мутації в гені ACVR1 / ALK2 та ефективності ретиноєвої кислоти при гетеротопічною оссификации (як генетично обумовленої, так і посттравматичної) [47].

Незважаючи на досить песимістичні прогнози, деякі пацієнти при самовідданої підтримки і догляду близьких доживають до вельми зрілого віку, про що свідчить наступне клінічне спостереження.

Клінічний приклад

Під нашим спостереженням перебуває хворий Т., 1967 р.н..

Діагноз: ПФО, генералізована гетеротопічна осифікація. Артеріальна гіпертензія. Інвалід 1-ї групи з 1999 р

Батько, мати, рідна сестра і племінник - клінічно (фенотипически) здорові. Члени сім'ї неодноразово переносили оперативні втручання різного об'єму і ступеня тяжкості, батько займався спортом, при цьому клінічних ознак ПОФ не розвивалося.

При огляді звертало на себе увагу деякий вкорочення перших пальців стоп у батька (більш виражених, ніж безпосередньо у хворого), проте, зі слів родичів, всі члени сім'ї з боку батька також здорові.

Діагноз ПОФ був поставлений в дошкільному віці на підставі клінічної картини і анамнестичних даних хворого.

Перебіг хвороби - класичне для ПОФ: вогнища інфільтрації в області шиї, на спині з подальшою оссификацией. У дитячому віці хворий відвідував школу, намагаючись «пересилити» хвороба, активно займався спортом (!). Проте хвороба неухильно прогресувала, зони оссификации збільшувалися, інвалідизація зростала, самообслуговування ставало все більш складним.

З 18-річного віку і протягом наступних 5 років - щорічні госпіталізації за місцем проживання, проводилася терапія ЕДТА (в / в, крапельно) № 15 - без видимого ефекту; отримував етідроновая кислоту, з 2005 р - алендронової кислоту.

В даний час (2015) пацієнту 47 років, він повністю знерухомлений і потребує постійного догляду. Положення вимушене, неприродне: кривошия, контрактури ліктьових, тазостегнових і колінних суглобів, фіксація їх у стані неповного розгинання. Деяку рухливість зберігають тільки пальці кистей (рис. 6), завдяки чому хворий може читати і працювати за комп'ютером в положенні стоячи. Для підйому пацієнта з ліжка необхідна участь кількох людей, оскільки через генералізованої оссіфіцікаціі активний рух практично неможливо (рис. 7).

Харчування утруднено - у зв'язку з оссификацией жувальних м'язів ротова щілина відкривається не більше ніж на 2-3 мм, тому годування проводиться за допомогою спеціальних пристосувань, однак апетит не порушений.

Сьогодні прогресування хвороби триває, відбуваються загострення як у весняно-осінній період, так і на тлі простудних захворювань - з'являються болючі припухлості і гіперемія різних локалізацій, що супроводжуються субфебрилитетом.

Пацієнт володіє високим інтелектом, в 21 рік закінчив авіаційний коледж (подальше навчання була неможлива через наростання інвалідизації), брав участь в утворенні племінника і допомагав у підготовці його дипломної роботи в університеті.

Рентгенологічне обстеження хворого вже в 2005 р було неможливо через вимушений фіксованого положення тулуба. В аналізах відхилень від норми не відзначається: гемоглобін - 141 г / л, лейкоцити - 8,2х109, еритроцити - 5,4х1012, ШОЕ - 5 мм / год, глюкоза - 5,1, протромбіновий індекс - 100%. ЕКГ: ритм синусовий, горизонтальне положення електричної осі серця, обмінні зміни задньої стінки лівого шлуночка.

В даний час отримує гіпотензивну терапію: гидрохлоротіазід + лозартан 50 мг / добу, з 2005 р - алендронової кислоту 70 мг / тиж., В період загострення - нестероїдні протизапальні препарати та троксерутин (місцево).

Таким чином, ПОФ залишається одним з важких, неухильно прогресуючих захворювань, що вимагають як пошуку нових терапевтичних можливостей, так і обізнаності (рання діагностика) і правильної лікарської тактики уникнення спроб хірургічної корекції або взяття біоптатів та запобігання ятрогенних поразок, а також оптимізації залишилися функціональних можливостей хворого.


Література:

1. Wortman R.L. Inflammatory Diseases on Mascle // Textbook of Reumatology. Fourth edition. 1993. Vol. II. P. 1170.
2. Fibrodisplasia (myositis) ossificans progressiva. Primer on metabolic bone diseuses and disoders of mineral metabolism. Fierst edition. Editor: M.J. Favus. 1990. Р. 267–269.
3. Wheeless C.R. Myositis Ossificans (Sterner’s Tumor). Wheeless’ Text book of Ortthopaedics. http://www.nedug.ru/lib/traum/wheeless/93-94.
4. Hegyi L., Gannon F.H., Glaser D.L., Shore E.M., Kaplan F.S., Shanahan C.M. Stromal cells of fibrodysplasia ossificans progressiva lesions express smooth muscle lineage markers and the osteogenic transcription factor Runx2/Cbfa-1: clues to a vascular origin of heterotopic ossification? // Pathol. 2003. Vol 201. N 1. Р. 141–148.
5. Kaplan F.S., Le Merrer M., Glaser D.L., Pignolo R.J., Goldsby R., Kitterman J.A., Groppe J., Shore E.M. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Best Practice & Research // Clinical Rheumatology. 2008. Vol. 22. Р. 191–205.
6. Крисюк А.П., Городняя В.Н., Салдимирова Л.Я. Способ лечения прогрессирующего оссифицирующего миозита // Киевский институт ортопедии. 1983. 9 с.
7. Smith R., Athanasou N.A., Vipond S.E. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva: clinicopathological features and natural history // Quart. J. Med. 1996. Vol. 89. P. 445–456. 
8. Kaplan F.S., Tabas J., Gannon F.H., Finkel G., Hahn G.V., Zasloff M.A. The histopathology of fibrodysplasia ossificans progressiva: an endochondral process // J Bone Joint Surg Am. 1993. Vol. 75A. P. 220–230.
9. Gannon F.H., Valentine B.A., Shore E.M., Zasloff M.A., Kaplan F.S. Acute lymphocytic infiltration in an extremely early lesion of fibrodysplasia ossificans progressiva // Clin Orthop. 1998. Vol. 346. P. 19–25.
10. Hegyi L., Gannon F.H., Glaser D.L., Shore E.M., Kaplan, F.S., Shanahan C.M. Stromal cells of fibrodysplasia ossificans progressiva lesions express smooth muscle lineage markers and the osteogenic transcription factor Runx2/Cbfa-1: Clues to a vascular origin of heterotopic ossification // J Pathol. 2003. Vol. 201. P. 141–148.
11. Pignolo R.J., Suda R.K., Kaplan F.S. The fibrodysplasia ossificans progressiva lesion // Clin Rev Bone Miner Metab. 2005. Vol. 3. P. 195–200.
12. Антелава О.А., Лобжанидзе Т.Б., Никишина И.П., Федоров Е.С., Бельская Е.А., Хитров А.Н. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия // РМЖ. 2005. № 8. C. 560–564.
13. Gannon F.H., Valentine B.A., Shore E.M., Zasloff M.A., Kaplan F.S. Acute lymphocytic infiltration in an extremely early lesion of fibrodysplasia ossificans progressiva // Clin Orthop. 1998. Vol. 346. P. 19–25.
14. OMIM#135100 – Online Mendelian Inheritance in Man.
15. Connor J.M., Skirton H., Lunt P.W. A three generation family with fibrodysplasia ossificans progressiva // J. Med. Genet. 1993. Vol. 30. P. 687–689.
16. Kaplan F.S., McCluskey W., Hahn G. et al. Genetic transmission of fibrodysplasia ossificans progressiva: report of a family // J. Bone Joint Surg. 1993. Vol. 75A. P. 1214–1220. 
17. Janoff H.B., Muenke M., Johnson L.O., Rosenberg A., Shore E.M., Okereke E., Zasloff M., Kaplan F.S. Fibrodysplasia ossificans progressiva in two half-sisters: evidence for maternal mosaicism // Am J Med Genetics. 1996. Vol. 61. P. 320–324.
18. Hebela N., Shore E.M., Kaplan F.S. Three pairs of monozygotic twins with fibrodysplasia ossificans progressiva: the role of environment in the progression of heterotopic ossification // Clin Rev Bone Miner Metab. 2005. Vol. 3. P. 205–208.
19. Shore E.M., Xu M., Feldman G.J., Fenstermacher D.A., Cho T.-J., Choi I.H., Connor J.M., Delai P., Glaser D.L., LeMerrer M., Morhart R., Rogers J.G., Smith R., Triffitt J.T., Urtizberea J.A., Zasloff M., Brown M.A., Kaplan F.S. A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva // Nature Genet. 2006. Vol. 38. P. 525–527.
20. Lin G.-T., Chang H.-W., Liu C.-S., Huang P.-J., Wang H.-C., Cheng Y.-M. De novo 617G-A nucleotide mutation in the ACVR1 gene in a Taiwanese patient with fibrodysplasia ossificans progressiva // J. Hum. Genet. 2006. Vol. 51. P. 1083–1086.
21. Bocciardi R., Bordo D., Di Duca M., Di Rocco M., Ravazzolo R. Mutational analysis of the ACVR1 gene in Italian patients affected with fibrodysplasia ossificans progressiva: confirmations and advancements // Europ. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 17. P. 311–318.
22. Nakajima M., Haga N., Takikawa K., Manabe N., Nishimura G., Ikegawa S. The ACVR1 617G-A mutation is also recurrent in three Japanese patients with fibrodysplasia ossificans progressiva // J. Hum. Genet. 2007. Vol. 52. P. 473–475.
23. Furuya H., Ikezoe K., Wang L., Ohyagi Y., Motomura K., Fujii N., Kira J., Fukumaki Y. A unique case of fibrodysplasia ossificans progressiva with an ACVR1 mutation, G356D, other than the common mutation (R206H) // Am. J. Med. Genet. 2008. Vol. 146A. P. 459–463.
24. Nakajima M., Haga N., Takikawa K. еt al. The ACVR1 617G>A mutation is also recurrent in three Japanese patients with fibrodysplasia ossificans progressiva // J. Hum. Genet. 2007. Vol. 52 (5). P. 473–475.
25. Koster B., Pauli R.M., Reardon W. еt al. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1 // Hum. Mutat. 2009. Vol. 303. P. 79–90. 
26. Deirmengian J.K., Hebela N.M., O’Connell M., Glaser D.L., Shore E.M. et al. Proximal Tibial Osteochondromas in Patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva // J Bone Joint Surg Am. 2008. Vol. 90 (2). P. 366–374.
27. Groppe J.C., Shore E.M., Kaplan F.S. Functional Modeling of the ACVR1 (R206H) mutation in FOP // Clin. Orthop. Relat. Res. 2007. Vol. 462. P. 87–92.
28. Rigueur D., Brugger S., Anbarchian T., Kim J.K., Lee Y.J., Lyons K.J. The type I BMP receptor ACVR1/ALK2 is required for chondrogenesis during development // Bone Miner Res. 2014. Nov 21.
29. Shafritz A.B., Shore E.M., Gannon F.H. et al. Overexpression of an osteogenic morphogen in fibrodysplasia ossificans progressiva // New Eng. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 555–561.
30. Lucotte G., Semonin O., Lutz P. A de novo heterozygous deletion of 42 base-pairs in the noggin gene of a fibrodysplasia ossificans progressiva patient. (Letter) // Clin. Genet. 1999. Vol. 56. P. 469–470. 
31. Gannon F.H., Glaser D., Caron R., Thompson L.D.R., Shore E.M., Kaplan F.S. Mast cell involvement in fibrodysplasia ossificans progressiva // Hum Pathol. 2001. Vol. 32. P. 842–848.
32. Inagaki Y.L, Kashima T.G., Hookway E.S., Tanaka Y., Hassan A.B., Oppermann U., Athanasou N.A. Dentine matrix protein 1 (DMP-1) is a marker of bone formation and mineralisation in soft tissue tumours // Virchows Arch. 2015. Jan 29.
33. Коваленко-Клычкова Н.А., Клычкова И.Ю., Кенис В.М., Мельченко Е.В. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия у детей (обзор литературы и анализ 5 клинических случаев) // Травматология и ортопедия России. 2014. № 1. С. 102–109.
34. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых. М.: Медицина, 2001. 639 с.
35. Scarlett R.F., Rocke D.M., Kantanie S. еt al. Influenzalike viral illnesses and flare-ups of fibrodysplasia ossificans progressiva // Clin. Orthop. Relat. Res. 2004. Vol. 423. P. 275–279.
36. Рябова Т.В., Геппе Н.А., Михалева Г.В., Сермягина И.Г. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия у детей // Вопросы практической педиатрии. 2011. № 6(2). С. 99–106.
37. Kaplan F.S., Xu M., Glaser D.L., Collins F., Connor M., Kitterman J., Sillence D., Zackai E., Ravitsky V., Zasloff M., Ganguly A., Shore E.M. Early diagnosis of fibrodysplasia ossificans progressiva // Pediatrics. 2008. Vol. 121 (5). P. 1295–300. 
38. Rhen T., Cidlowski J.A. Anti-inflammatory action of glucocorticoids – new mechanisms for old drugs // N Engl J Med. 2005. Vol. 353. P. 1711–1723.
39. Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. http:/www.pharmasvit.com /v3/ Spravochniki/lecarstvo1293.html.
40. Orcel P., Beaudreuil J. Bisphosphonates in bone disease other than osteoporosis // Joint Bone Spine. 2002. Vol. 69. P. 19–27.
41. Glaser D.L., Kaplan F.S. Treatment considerations for the management of fibrodysplasia ossificans progressiva // Clin Rev Bone Miner Metab. 2005. Vol. 3. P. 243–250.
42. Gannon F.H., Glaser D., Caron R., Thompson L.D.R., Shore E.M., Kaplan F.S. Mast cell involvement in fibrodysplasia ossificans progressiva // Hum Pathol. 2001. Vol. 32. P. 842–848.
43. Weinreb M., Suponitsky I., Keila S. Systemic administration of an anabolic dose of PGE2 in young rats increases the osteogenic capacity of bone marrow // Bone. 1997. Vol. 20. P. 521–526.
44. Jones M.K., Wang H., Peskar B.M., Levin E., Itani R.M., Sarfeh I.J., Tarnawski A.S. Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing // Nature Med. 1999. Vol. 5. P. 1418–1423.
45. Levitz C.L., Cohen R.B., Zasloff M.A., Kaplan F.S. The role of prostaglandins in bone formation // Abstracts from The First International Symposium on Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. September 25–26, 1991, Philadelphia, Pennsylvania // Calcif Tissue Int. 1992. Vol. 50. P. 385–388.
46. DiCesare P.E., Nimni M.E., Pen L., Yazdi M., Cheung D.T. Effects of Indomethacin on demineralized bone-induced heterotopic ossification in the rat // J Orthop Res. 1991. Vol. 9. P. 855–861.
47. Shimono K., Tung W.E., Macolino C., Chi A.H., Didizian J.H., Mundy C. et al. Potent inhibition of heterotopic ossification by nuclear retinoic acid receptor-gamma agonists // Nat. Med. 2011. Vol. 17. P. 454–460.

Джерело: РМЖ № 7 "Ревматологія"