Russian English Ukrainian

WebMedFamily.org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция: новые терапевтические возможности (часть 1)

Roberto P. Garofalo, Deepthi Kolli, and Antonella Casola. Respiratory Syncytial Virus Infection: Mechanisms of Redox Control and Novel Therapeutic Opportunities. Antioxid Redox Signal. 2013 January 10 

Респираторный синцитиальный вирус (РСВ) - одна из ведущих причин поражения верхних и нижних дыхательных путей у детей. В настоящее время не существует профилактической вакцины с доказанной эффективностью и оптимальной специфической терапии. Ежегодно в мире регистрируется более 30 млн случаев РСВ-ассоциированных острых инфекций нижних дыхательных путей (ОИНДП) у детей младше 5 лет, из них 3.5 млн требуют госпитализации, а от 60 до 200 тысяч заканчиваются смертью.

Короткий период персистенции вируса и неполноценный иммунный ответ приводят к частому рецидивированию РСВ-инфекции на протяжении всей жизни, хотя повторный эпизод протекает легче первого. При этом РСВ-инфекция является одной из причин серьёзных заболеваний некоторых категорий взрослого населения, включая пожилых, страдающих хроническими заболеваниями сердца и лёгких, а также при иммунодефиците.

Лечение РСВ-инфекции, прежде всего, симптоматическое, для поддержания сатурации на уровне ?93% используют кислород и проводят инфузионную терапию. Что касается специфических противовирусных препаратов, то единственным лицензированным средством считается рибавирин, демонстрирующий переменную эффективность, тенденцию к созданию резистентных штаммов и высокую стоимость, имеется ограничение к применению у тяжелобольных младенцев.

Показано, что дети с определенными факторами риска, как недоношенность, хронические заболевания лёгких, врождённые пороки сердца или иммунодефицит, имеют повышенный риск тяжёлого течения РСВ-инфекции, тем не менее, большинство инфицированных РСВ и требующих госпитализации детей относятся к категории здоровых. Это свидетельствует о том, тяжесть течения РСВ-инфекции зависит не только от предрасполагающих факторов. Есть мнение, что тяжесть течения заболевания зависит от штамма РСВ.

При тяжёлом течении с поражением эпителия нижних дыхательных путей, развиваются некроз и неуправляемая пролиферация эпителия бронхиол, разрушаются клетки мерцательного эпителия. Бронхиолит способствует миграции полиморфно-ядерных клеток и эозинофилов, и их дегрануляции в тканях дыхательных путей. Важной особенностью РСВ-обусловленного бронхиолита является развитие подслизистого отёка и избыточной секреции слизи, которая в сочетании с отмершими клетками эпителия и иммунной системы, вызывает обструкцию бронхиол, приводя к нарушениям вентиляции и развитию эмфиземы. Нарушение газообмена с развитием выраженной гипоксемии требует проведения респираторной терапии. В целом, тяжёлое течение РСВ-инфекции обусловлено привлечением в слизистую оболочку дыхательных путей воспалительных клеток и мощным выбросом медиаторов воспаления, а эти процессы инициированы репликацией вируса в эпителиальных клетках.

При первом контакте РСВ со слизистой дыхательных путей активируются многочисленные механизмы защиты, имеющие глубокие иммунные и воспалительные регуляторные функции, по преимуществу, индукция сети эпителиальных клеток, выброс цитокинов и хемокинов. Эти элементы являются основными факторами, определяющими процессы элиминации или прогрессирования инфекции, что в конечном итоге может диктовать характер адаптивного иммунного ответа на вирус. 

Таким образом, понимание механизмов управления вирус-индуцированной транскрипцией генов в эпителии дыхательных путей является критически важным для определения новых терапевтических возможностей при ОИНДП, вызванной РСВ и другими респираторными вирусными патогенами.

Активные формы кислорода.

Активные формы кислорода (АФК) – хорошо растворимые, реактивные молекулы, появляющиеся при восстановлении молекулярного кислорода с образованием супероксид-анион-радикала (O2-), перекиси водорода (H2O2) и гидроксильных радикалов (OH). Эти молекулы причастны к повреждению клеточных компонентов - липидов, белков и ДНК. 

Токсичность АФК зависит от катализатора Фентона, к которым относятся ионы железа и пероксидазы, в присутствии O- и H2O2 приводящие к продукции крайне реактивного радикалаОН. АФК и, в частности, OH взаимодействуют с различными молекулами, такими как липиды мембраны, приводя к перекисному их окислению, меняя функции мембран, инактивируя рецепторы и увеличивая проницаемость тканей. Альдегиды, образующиеся в процессе перекисного окисления липидов, такие как малональдегид (MDA) и 4-гидриноненал (4-HNE), выходят из поврежденной клетки и поражают другие.

В каждой клетке постоянно формируются АФК, но благодаря антиоксидантам, повреждения клеток не происходит. Эндогенные антиоксиданты формируют ряд ферментных систем, такие как супероксиддисмутазы (SOD), каталазы и глутатионпероксидазы (GPX), включая неферментативные молекулы, такие как восстановленный глутатион (GSH). Каждая АФК играет важнейшую роль в ограничении внутри- и внеклеточного окислительного стресса. Находящиеся в очагах лёгочной инфекции/воспаления нейтрофилы, эозинофилы, моноциты и макрофаги являются основными источниками супрафизиологического уровня O2-и H2O2. Продуцируемые эозинофилами и нейтрофилами пероксидазы и миелопероксидазы, значительно повышают окислительный потенциал H2O2, приводя к образованию OH.

В дополнение к этому, появляется всё больше данных о роли АФК в качестве центральных регуляторов клеточной сигнализации. Модуляция экспрессии генов в ответ на образование АФК сложна, показано, что выброс множества различных сигнальных молекул, начиная от транскрипционных факторов киназ и фосфатаз и заканчивая хроматин-ремоделирующими белками, зависит от окислительно-восстановительных процессов. 

Роль активных форм кислорода в патогенезе РСВ-инфекции.

В последние несколько лет было показано, что РСВ-инфицирование эпителиальных клеток дыхательных путей индуцирует образование АФК, обнаруживаемые уже через 2 часа, постепенно нарастая в первые сутки. В дополнение к этому, РСВ взаимодействует с нейтрофилами и эозинофилами, что приводит к продукции супероксид аниона и перекиси водорода. С помощью миелопероксидаз происходит мощный выброс про-окислительных молекул во внеклеточную среду.

АФК являются одним из составляющих неспецифического иммунного ответа на патоген, и этим механизмом защиты обладают не только клетки иммунной системы, но и эпителиальные. Доказана высокая эффективность выброса АФК в борьбе с бактериальной инфекцией, однако, до последнего времени их роль в модуляции клеточного ответа на вирусную инфекцию была изучена недостаточно.

В проведенных авторами настоящего обзора исследованиях было показано, что образованные при РСВ-инфицировании эпителиальных клеток АФК активируют множество факторов транскрипции, в том числе NF-kB, AP-1, МАФ и STAT белки, контролирующие экспрессию различных провоспалительных/иммунологических медиаторов, таких как цитокины, хемокины и интерферон I типа. 

Недавно показано, что РСВ-инфекция приводит к развитию сильного окислительного стресса,invitroиinvivoвыявлено значительное нарушение про-окислитель-антиоксидантного баланса, в связи с нарушением антиоксидантных систем.

Известно, что окислительный стресс вовлечён в патогенез ряда острых и хронических заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких, а также в грипп-ассоциированное поражение лёгких. Показано, что АФК приводят к развитию бронхоспазма, повышенной реактивности дыхательных путей, гиперсекреции слизи, активации каскада арахидоновой кислоты, увеличению синтеза хемоаттрактантов и повреждению эпителия. Продолжение следует...

Календар

Сентябрь 2017
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1
2
3
4
5
7
10:00
м. Київ, вул. Богдана Хмельницького, 37, Національний музей медицини.
Дата :   7 Сентябрь 2017 г.
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30

Facebook