Ukrainian Primary Care Cardiovascular Association

WebMedFamily.Org

Электронный научно-популярный журнал про семейную медицину

Сучасний стан проблеми антибіотикорезистентності та епідеміологічний нагляд за стійкістю мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів.

Е.В. Жукова,
епідеміолог вищої кваліфікаційної категорії,
д.м.н., провідний науковий
співробітник НІІЕМ ім. Н.Ф. Гамалії АМН РФ

 
Частина 1
 
Антибактеріальні препарати з моменту впровадження в медичну практику продовжують залишатися основними засобами терапії бактеріальних інфекцій та профілактики післяопераційних ускладнень. Це
пов'язане з досить швидким настанням терапевтичного ефекту, відсутністю рецидивів при лікуванні важких гнійно-запальних захворювань, високою ефективністю антибіотиків. Їх застосовують, на відміну від інших груп лікарських засобів, у хворих з самого раннього віку до глибокої старості.
 
У загальному обсязі випускаються на Земній кулі лікарських засобів на частку антибіотиків припадає понад 30% з варіюванням в структурі споживання в залежності від специфіки регіонів від 15% до 40%. Вони застосовуються практично у всіх хірургічних хворих, включаючи дітей, у 80-90% урологічних хворих, 50-70% пацієнтів клінік внутрішніх хвороб, включаючи педіатричні (1, 2).
 
Свого часу відкриття антибіотиків ознаменувала початок нової епохи в боротьбі з інфекційними хворобами. Проте їх масове впровадження в медичну практику значно змінило біологію мікроорганізмів, і досить швидко виявилися побічні явища широкого і часто безконтрольного застосування антибіотиків.
 
Епосі антибіотиків, що почалася в 40-х роках минулого століття, трохи більше 70-ти років. Відкриття в 1928 р Олександром Флемінгом пеніциліну дозволило людству повірити в перемогу над збудниками важких інфекційних захворювань.
 
Добре відомо, що збіг досить дивних і багато в чому випадкових обставин передувало відкриттю пеніциліну Флемінгом 3 вересня 1928 (3, 4). Не відрізняючись особливою акуратністю, він, на відміну
від багатьох його колег, які знищували бактеріальні посіви після завершення лабораторної роботи, по кілька тижнів їх не викидав. Коли лабораторний стіл, за яким він працював, був захаращений, Флемінг починав прибирання, переглядаючи чашки Петрі з культурами, щоб не пропустити щось важливе. Саме таким чином, до свого превеликий подив, він виявив в одній з чашок Петрі цвіль, яка придушувала ізольовану культуру стафілокока (3, 4).
 
Флемінг помітив, що середовище, на якій розростається цвіль (Penicillium notatum), набуває «чітко виражену здатність пригнічувати ріст мікроорганізмів, а також бактерицидні та бактеріологічні властивості по відношенню до багатьох поширеним патогенним бактеріям» (Цит. По Моруа А. Зібрання творів у 10- ти тт. Т.8. Життя Олександра Флемінга; 2001).
 
На жаль, Флемингу не вдалося отримати пеніцилін в кристалічному вигляді. Тільки через 10 років ця задача була вирішена вченими Оксфорда під керівництвом Хоуарда Флорі і Ернста Чейна. За відкриття антибіотиків вчені Флемінг, Флорі і Чейн були нагороджені в 1945 році Нобелівською премією.
 
Однак необхідно відзначити, що вже сам Олександр Флемінг в результаті серії дослідів зауважив, що бактеріальні патогени можуть бути стійкі до пеніциліну при його застосуванні протягом занадто короткого часу або в низьких дозах. Ще до початку клніческого застосування пеніциліну, в 1940 році з'явилися перші відомості про виявлення штаму кишкової палички, стійкої до пеніциліну. Вже тоді стало відомо, що причиною її резистентності є здатність до утворення ферментів, що руйнують пеніцилін (5). Одними з перших інформували про стійкість бактерій до антимікробних препаратів CH Rammelkamp, ??T. Maxon (1942), W.W. Spink, V. Ferris (1947), M. Barber (1961).
 
J.W. James вже в 1957 р назвав загрозу стафілококової інфекції в лікарнях і пологових будинках «стафілококової чумою», а в кінці 1960-х років в одній з публікацій «Illustrated London News» з'явилася думка, що «медицина може позбутися плодів своєї перемоги в результаті неправильного застосування антибіотиків, яке призводить до інфекційно переданої мікробами опірності ліків ». На зміну ейфорії щодо бездоганного антимікробної дії антибіотиків 1940-1950-х років прийшло скептичне ставлення до антибіотикотерапії, а пізніше - певне розчарування.
 
Сьогодні проблема антибіотикорезистентності надзвичайно актуальна у всьому світі. Виникнення стійкості мікрофлори до антибіотиків і широке поширення множественноустойчівих і панрезістентним
штамів мікроорганізмів значно знижують ефективність антибактеріальної терапії. Антибіотикорезистентні бактерії різних видів є основними збудниками інфекцій, пов'язаних з наданням медичної допомоги, і здатні до епідемічного поширення, що тягне за собою різке підвищення захворюваності внутрішньолікарняними інфекціями і зростання числа внутрішньолікарняних спалахів інфекцій, пов'язаних з наданням медичної допомоги (7, 8, 9). Постійне впровадження в клінічну практику нових груп антибактеріальних засобів не вирішує проблему або послаблює її тільки на короткий проміжок часу. Цей процес постійно супроводжується селекцією стійких мікроорганізмів вже до нових груп антибактеріальних препаратів, виникненням і виявленням нових механізмів резистентності до антибіотиків як відповідної реакції бактерій на негативний вплив середовища проживання (6, 7). Таким чином, антибіотики діють в якості селективних агентів і сприяють відбору та поширенню полірезистентних і панрезістентним штамів бактерій, включенню в число збудників інфекцій умовно-патогенної флори і сапрофітів.
 
Є відомості, що надвисокі концентрації антимікробних препаратів критично прискорюють процес відбору резистентних штамів бактерій (8). Багаторічні динамічні спостереження наочно демонструють, що стійкість мікроорганізмів до антимікробних засобів стає все більш і більш актуальною і серйозною проблемою охорони здоров'я, що перешкоджає ефективному лікуванню хворих
з інфекціями бактеріальної етіології та попередження поширення інфекцій, пов'язаних з наданням медичної допомоги (8, 9, 10). З 2001 р відмічено зростання резистентності пневмококів до макролідів, яке в деяких регіонах Земної кулі досягло 30% (5, 6). Відповідно до даних глобального мікробіологічного моніторингу (1997) від 10,4 до 38,6 позалікарняних і госпітальних штамів пневмококів стійкі до макролідів (6).
 
На рубежі II і III тисячоліть стрімке поширення антибіотикостійкості досягло величезних масштабів. За повідомленням Центрального розвідувального управління США (Central Intelligence Agency - CIA; 1999), дана проблема вийшла за межі суто медичної і представляє «загрозу політичній стабільності та національної безпеки деяких регіонів світу».
 
Розглядаючи антибіотикостійкість бактеріальних патогенів як природну для всіх живих організмів пристосувальну реакцію на мінливі умови середовища існування, необхідно усвідомлювати, що протидія цьому явищу можливо лише за активної участі людини, яка поклала початок його розвитку. Інакше людство в самому найближчому майбутньому залишиться без ефективних антимікробних
препаратів, необхідних для етіотропної терапії багатьох інфекційних захворювань.
 
Відрадно, що сьогодні світова медична (наукове і практичне) співтовариство повною мірою відчуло абсолютну безперспективність пасивного ставлення до таких явищ, як швидке зростання кількості антибіотикорезистентних, в т.ч. панрезістентним штамів, широке територіальне поширення стійкості інфекційних патогенів до антимікробних препаратів, оскільки вони з високою часткою ймовірності можуть повернути практичну медицину в доантібіотіческую епоху і привести до програшу людства в боротьбі зі збудниками важких захворювань. Ситуація вимагає активної участі фахівців, організаторів охорони здоров'я, науковців у всьому світі в проблемі протидії зростанню антибіотикорезистентності.
 
Епідеміологічний нагляд за антибіотикорезистентністю - це постійний процес збору та аналізу даних з метою кількісної оцінки поширеності стійкості клінічно значущої мікрофлори до антимікробних препаратів і її часової динаміки. Він дозволяє отримати інформацію, необхідну для розробки та впровадження більш ефективних підходів до антибіотикотерапії, стримування виникнення та поширення антибіотикостійкості на локальному (в межах медичної установи), регіональному, національному та міжнародному рівнях. Знання локальних або регіональних даних по антібіотікочувствітельності найбільш широко поширених патогенів дає можливість адекватно призначати антимікробні препарати в тих випадках, коли терапія є емпіричною, тобто до отримання
результатів мікробіологічного дослідження і визначення чутливості виділеного клінічно значимого мікроорганізму до антибіотиків.
 
Залежно від рівня проведення епідеміологічного нагляду за антибіотикорезистентністю його результати надаються для внутрішньої інформації адміністрації та клініцистам конкретного ЛПУ, як інформація для установ системи охорони здоров'я регіонального (районного, окружного, міського і т.д.) ланки, в якості методичних рекомендацій, посібників, стандартів , публікацій у країні (національний рівень), а також з метою інтеграції їх у міжнародні системи спостереження за антимікробної резистентності.
 
Як зазначено вище, в цілому розвиток антибіотикорезистентності мікроорганізмів пов'язане з виробленими в ході еволюції біохімічними механізмами. Формування стійкості у всіх випадках обумовлено генетично: придбанням нової генетичної інформації або зміною рівня експресії власних генів. Наступні біохімічні механізми стійкості бактерій до антибіотиків на сьогоднішній день досить добре відомі: модифікація мішені дії антибіотика, інактивація самого антибіотика, зменшення проникності зовнішніх структур бактеріальних клітин, формування нових метаболічних шляхів і активне виведення антибіотика з бактеріальної клітини. Різних бактерій властиві свої механізми розвитку резистентності (8, 9, 10).
 
Найбільш клінічно важливим механізмом розвитку бактеріальної резистентності є біосинтез бактеріальної клітиною ензимів бета-лактамаз. В даний час відомо більше 200 видів таких ензимів (9, 10, 11). Вони отримали надзвичайно широке поширення серед грамнегативних бактерій, але також синтезуються і грампозитивними мікроорганізмами, наприклад, стафілококами. За нашими даними до 70%
клінічно значущих резистентних штамів виявляють здатність до біосинтезу даних ферментів, що визначають стійкість до антибіотиків (11, 12).
 
Оскільки бета-лактамази відіграють важливу роль в екології ряду мікроорганізмів, вони широко поширені в природі. Так, в хромосомах багатьох видів грамнегативнихмікроорганізмів гени бета-лактамаз виявляються в природних умовах. Очевидно, що впровадження в медичну практику антибіотиків докорінно змінило біологію мікроорганізмів. Хоча деталі цього процесу до кінця ще не вивчені, можна припускати, що деякі з хромосомних бета-лактамаз виявилися мобілізованими до складу рухомих генетичних елементів.
 
Селективні переваги, які забезпечували мікроорганізмам володіння цими ферментами, призвели до швидкого поширення останніх серед клінічно значущих патогенів (10, 13). Гени, що кодують резистентність до антибіотиків, виникають в результаті мутацій або потрапляють всередину мікробів ззовні. Наприклад, при кон'югації стійкою і чутливої ??бактерій гени резистентності можуть передаватися за допомогою плазмід - дрібних генетичних елементів у вигляді укладених в кільце ниток ДНК, здатних переносити від одного до декількох генів резистентності серед бактерій як одного, так і різних видів бактерій (13, 14, 15).
 
Історично першими відомими ензимами бета-лактамазами, що викликали серйозні клінічні проблеми, стали стафілококові бета-лактамази (15, 16). Вони викликають гідроліз природних і напівсинтетичних пеніцилінів, частковий гідроліз цефалоспоринів I покоління, чутливі до дії клавуланата, сульбактаму і тазобактаму.

Гени цих ензимів локалізуються на плазміди, з чим і пов'язана їх швидке внутрішньо- і межвидовое поширення серед грампозитивних бактерій. На ряді територій вже до середини 50-х років більше 50% штамів стафілококів синтезували бета-лактамази, що і спричинило за собою різке зниження терапевтичної ефективності пеніциліну. В кінці 90-х років частота бета-лактамазапродуцірующіх штамів стафілококів повсюдно перевершує 70-80% (11, 15, 16).
 
Серед грамнегативних бактерій перші плазмідні бета-лактамази описані на початку 60-х років, незабаром після широкого впровадження аминопенициллинов. Вони також швидко поширилися серед представників
сімейства Enterobacteriaceae та інших грамнегативнихмікроорганізмів в різних регіонах світу (17, 18).
 
Вище перераховані ензими отримали назву бета-лактамаз широкого спектра. Практично важливими властивостями бета-лактамаз широкого спектра є:

    
стійкість до них цефалоспоринів III-IV покоління і карбапенемов;
    
здатність гідролізувати природні і напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління, частково цефоперазон і цефамандол;
    
чутливість до дії інгібіторів.

Тут необхідно зазначити, що існує кілька шляхів подолання резистентності бактерій до антибіотиків. Один з них - захист відомих антибіотиків від руйнування ферментами бактерій або від видалення з клітини за допомогою мембранних насосів. Так з'явилися комбінації напівсинтетичних пеніцилінів з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз - «захищені» пеніциліни (16, 17, 18). Знайшли застосування в клінічній практиці сполуки, які є інгібіторами, тобто пригнічують продукцію бета-лактамаз:

    
клавулановая кислота;
    
пеніциланової кислоти;
    
сульбактам (сульфон пеніциланової кислоти);
    
6-хлорпеніціллановая кислота;
     
6-йодпеніціллановая кислота;
    
6-бромпеніціллановая кислота;
    
6-ацетілпеніціллановая кислота.

Відомі два типи інгібіторів бета-лактамаз (15, 16, 17). Перша група включає антибіотики, стійкі до дії ферментів. Вони крім антибактеріальної активності володіють інгібіторної властивостями відносно бета-лактамаз, що проявляються при високій концентрації антибіотиків. До них відносять метицилін і ізоксазолілпеніцілліни, моноциклічні бета-лактами типу карбапенеми (тієнаміцину).
 
Друга група включає інгібітори бета-лактамаз, що проявляють в низьких концентраціях ингибиторную активність, а у високих - володіють антибактеріальними властивостями. Це клавулановая кислота, галогенізовані пеніциланової кислоти, сульфон пеніциланової кислоти (сульбактам).
 
Найбільш широко застосовуються як інгібіторів бета-лактамаз клавулановая кислота і сульбактам, що володіють гидролитической активністю. Різниця між препаратами полягає в тому, що в набагато менших концентраціях сульбактам блокує утворення хромосомноопосредо-ванних бета-лактамаз, а клавуланова кислота - плазмідассоціірованних ферментів.
 
Причому на ряд ферментів сульбактам надає необоротне інгібіторну дію. Включення в середу інгібітора бета-лактамаз клавуланової кислоти підвищує чутливість пеніцилін-резистентних
стафілококів з 4 до 0,12 мкг / мл (18, 19).
 
З кінця 60-х і до середини 80-х років минулого століття спостерігалося активний розвиток бета-лактамних антибіотиків, в медичну практику впроваджуються карбокси- і уреїдопеніциліни, цефалоспорини трьох поколінь. За рівнем і спектром антимікробної активності, фармакокинетическим властивостями вони значно перевершували амінопеніцилінів. Більшість цефалоспоринів II і III покоління проявили резистентність до бета-лактамаз широкого спектра.
 
Проте вже на початку 80-х років з'явилися перші повідомлення про штами з плазмидной локалізацією детермінант стійкості до цих антибіотиків (15, 16, 17). Було незабаром встановлено, що така резистентність
пов'язана з біосинтезом бактеріями ензимів, генетично пов'язаних з бета-лактамазами широкого спектра. Нові ферменти отримали назву бета-лактамаз розширеного спектру (БЛРС, extended-spectrum betaactamases - ESBL). Їх походження ряд дослідників пов'язують з точковими мутаціями в активному центрі ферментів бета-лактамаз широкого спектру дії (16, 17).
 
Практично важливими властивостями БЛРС є:

    
здатність гідролізувати цефалоспорини I-III і меншою мірою IV покоління;
    
стійкість до гідролізу карбапенемів і цефаміцінов (цефокситин, цефотетан і цефметазол);
    
чутливість до дії інгібіторів.

До ферментів, кількість представників яких в останні роки досить швидко збільшується, відносяться бета-лактамази цефотаксімази, які являють собою чітко окреслену групу, відмінну від інших ферментів БЛРС. Кращим субстратом зазначених ферментів є цефотаксим. Цефотаксімази виявляють у різних представників Enterobacteriaceae (переважно у E.coli і Salmonella enteritidis) в географічно віддалених регіонах земної кулі. У той же час у Східній Європі описано поширення клонально-родинних штамів Salmonella typhimurium, які продукують такий фермент (18, 19).
 
До БЛРС відносять також ферменти, попередниками яких були бета-лактамази широкого спектра, гідролізуючі переважно пеніцилін і оксацилін, слабо чутливі до інгібіторів, поширені в основному в Туреччині і Франції серед P.aeruginosa. До БЛРС відносяться і рідкісні, але потенційно вкрай важливі метало-бета-лактамази, які виявляються серед Stenotrophomonas maltophilia і іноді зустрічаються у інших мікроорганізмів (B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosa та ін.). Відмінною особливістю цих ферментів є здатність гідролізувати карбапенеми (19, 20, 21).
 
Недостатньо вивчені пеніцилінази P.aeruginosa, що придушуються клавулановою кислотою, також асоціюються з БЛРС. В даний час все вже описано понад 20 БЛРС, локалізованих на плазмидах. Частота їх поширення значно варіює в окремих географічних регіонах. Так, за даними багатоцентрового дослідження MYSTIC, в Європі найбільшу частоту поширення БЛРС стабільно відзначають у Росії та Польщі (більше 30% серед усіх вивчених штамів ентеробактерій). В окремих лікувальних установах РФ частота продукції БЛРС серед Klebsiella spp. перевищує 90%. (21, 22). Залежно від специфіки лікувального закладу найбільш поширеними в ньому можуть бути різні механізми стійкості (метіціллінрезістентних, стійкість до фторхінолонів, гиперпродукция БЛРС та ін.).
 
Т.ч., БЛРС, як вже було сказано, мають широкий спектр активності, в тій чи іншій мірі вони гидролизуют практично всі бета-лактамні антибіотики, за винятком цефаміцінов і карбапенемів. Здатність до біосинтезу у бактерій ESBL асоціюється з високою їх стійкістю до цефалоспоринів ІІІ покоління (цефтазідіму і ін.) І азтреонаму. З практичної точки зору при характеристиці бета-лактамаз необхідно враховувати кілька параметрів: субстратне специфічність (здатність гідролізувати окремі бета-лактамні антибіотики), чутливість до дії інгібіторів, локалізацію гена.
 
Необхідно відзначити, що для мікроорганізмів групи Enterobacter, Serratia, Morganella та ін. Характерний індуцібельний тип експресії. При відсутності в середовищі антибіотиків фермент практично не виробляється, але після контакту з деякими бета-лактамами швидкість синтезу різко зростає.
 
При порушенні регуляторних механізмів можлива постійна гиперпродукция ферменту (23, 24). Деякі бактерії сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii,
Serratia marcescens, Providencia spp.), А також Pseudomonas aeruginosa здатні до біосинтезу індуцибельних хромосомних цефалоспориназ, що мають високий ступінь спорідненості до цефаміціни і цефалоспоринів ІІІ покоління. Індукція або стабільне «дерепрессірованіе» даних бета-лактамаз під час «тиску» (застосування) цефаміцінов або цефалоспоринів ІІІ покоління призведе в результаті до виникнення стійкості до всіх доступних цефалоспоринів. Широке поширення такої форми стійкості зростає у випадках антибіотикотерапії захворювань, передусім викликаються Enterobacter cloaceae і Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектру дії (24, 25, 26).
 
Однак для інфекцій, спричинених P.aeruginosae, продукція бета-лактамаз не є головним механізмом стійкості. Тільки 4-5% випадків їх стійких форм пов'язані з продукцією плазмід- і хромосомассоціірованних бета-лактамаз. Найчастіше резистентність синьогнійної палички обумовлена ??порушенням проникності бактеріальної стінки і аномальної структурою пеніцилінзв'язуючих білків (26, 27, 28).
 
Продовження читайте в наступному номері
 
Джерело: Спецвипуск №1, 2015 Журналу "Поліклініка", "Інфекційні хвороби"